干细胞基因疗法在 ALS 安全试验中显示出希望

Cedars-Sinai 研究人员开发了一种研究性疗法，使用支持细胞和可以通过血脑屏障传递的保护性蛋白质。这种联合干细胞和基因疗法可以潜在地保护肌萎缩侧索硬化症患者脊髓中患病的运动神经元，这是一种致命的神经系统疾病，称为 ALS 或 Lou Gehrig 病。

在第一次此类试验中，Cedars-Sinai 团队表明，这种联合治疗对人类是安全的。今天在同行评审的《自然医学》杂志上报道了这一发现。

“使用干细胞是一种将重要蛋白质输送到大脑或脊髓的有效方法，否则这些蛋白质无法通过血脑屏障，”资深和通讯作者、生物医学科学教授 Clive Svendsen 博士说。 Cedars-Sinai 理事会再生医学研究所的医学和执行主任。“我们能够证明，工程干细胞产品可以安全地移植到人类脊髓中。经过一次性治疗，这些细胞可以存活并产生一种重要的蛋白质超过三年，这种蛋白质可以保护运动神经元。死于 ALS。”

为了保护 ALS 患者的腿部功能，工程细胞可能是治疗这种疾病的一种强有力的治疗选择，这种疾病会导致进行性肌肉麻痹，剥夺人们移动、说话和呼吸的能力。

数据显示，接受该疗法治疗的 18 名患者(由 Cedars-Sinai 科学家开发)在移植后均未出现严重副作用。

该研究使用最初在 Svendsen 实验室设计的干细胞来生产一种称为神经胶质细胞系衍生神经营养因子 (GDNF) 的蛋白质。这种蛋白质可以促进运动神经元的存活，运动神经元是将信号从大脑或脊髓传递到肌肉以实现运动的细胞。

在 ALS 患者中，患病的神经胶质细胞对运动神经元的支持作用可能会减弱，这些运动神经元会逐渐退化，导致瘫痪。

通过将工程化的产生蛋白质的干细胞移植到受损运动神经元所在的中枢神经系统中，这些干细胞可以转变为新的支持性神经胶质细胞并释放保护性蛋白GDNF，共同帮助运动神经元保持活力。

“GDNF 本身无法通过血脑屏障，因此移植释放 GDNF 的干细胞是一种新方法，可以帮助将蛋白质输送到需要去的地方，以帮助保护运动神经元，”医学博士 Pablo Avalos 说，该论文的共同主要作者，Cedars-Sinai 理事会再生医学研究所转化医学副主任。“因为它们被设计为释放 GDNF，我们得到了一种‘双重打击’的方法，新细胞和蛋白质都可以帮助垂死的运动神经元在这种疾病中更好地生存。”

与 Avalos 一起，Robert Baloh 医学博士，曾任 Cedars-Sinai 神经病学教授，现为诺华全球神经科学负责人，以及医学博士 J. Patrick Johnson，Cedars 脊柱中心联合医学主任-Sinai，是该出版物的共同主要作者。

安全试验

该试验的主要目标是确保将释放 GDNF 的细胞输送到脊髓不会有任何安全问题或对腿部功能产生负面影响。

由于 ALS 患者的双腿力量通常以相似的速度丧失，因此研究人员仅将干细胞基因产物移植到脊髓的一侧，以便可以直接将治疗腿的治疗效果与未治疗腿进行比较。

该团队开发了一种新型注射装置，可将称为 CNS10-NPC-GDNF 的干细胞基因产品安全地输送到患者的脊髓。

移植后，对患者进行了一年的随访，以便团队可以测量治疗和未治疗腿的力量。该试验的目标是测试安全性，这一点得到了证实，因为与未治疗的腿相比，细胞移植对治疗腿的肌肉力量没有负面影响。

“我们很高兴我们证明了这种方法的安全性，但我们需要更多的患者来真正评估疗效，这是下一阶段研究的一部分，”同时也是 Cedars-Sinai 神经外科副主席的约翰逊说. “证明我们的细胞可以长期存活并且在患者体内是安全的，这是推进这种实验性治疗的关键部分。”

虽然没有严重的副作用，但研究小组发现，在一些患者中，脊髓中的细胞过高，最终进入感觉区域，这可能导致疼痛。在某些情况下，他们还看到了与细胞移植相关的良性生长。Svendsen 指出，这将在未来的研究中通过更深入的靶向和不同的手术方法来解决。

研究人员预计很快将开始一项针对更多患者的新研究。他们将瞄准脊髓下部，并在疾病的早期阶段招募患者，以增加看到细胞对 ALS 进展的影响的机会。

“我们非常感谢这项研究的所有参与者，”斯文森说。“ALS 是一种非常难以治疗的疾病，这项研究让我们希望我们越来越接近找到减缓这种疾病的方法。”

Cedars-Sinai 团队还在另一项针对 ALS 的临床试验中使用分泌 GDNF 的干细胞，将这些细胞移植到特定的大脑区域，称为控制手部运动开始的运动皮层。他们最近在新研究中治疗了 16 名患者中的第一名，主要目的是证明安全性，但也评估随着时间的推移是否对手部使用有任何影响。