东方时讯网肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种破坏性的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中运动神经元的进行性退化。这会导致大脑和肌肉之间的沟通中断，导致肌肉萎缩和随意肌肉控制的丧失。1一些ALS患者还会出现认知能力下降和行为改变。
研究人员将家族性ALS(一种遗传性疾病)与多个基因的突变联系起来，其中一个基因编码泛素2(UBQLN2)蛋白。2UBQLN2将受损或不需要的蛋白质运送到蛋白酶体复合物，这是分解和回收不需要的物质的细胞机器。科罗拉多大学博尔德分校的生物化学家亚历山德拉·怀特利(AlexandraWhiteley)解释说：“当UBQLN2发生突变时(在某些家族性ALS病例中就会发生这种情况)，它就无法执行该活动，并且它所运输的蛋白质开始积累。”在一封电子邮件中。
在最近发表在《eLife》杂志上的一项研究中，Whiteley和她的前研究技术员HollyBlack领导的研究小组进一步探索了UBQLN2与ALS的连接机制。3此前，Whiteley和她的同事发现，在UBQLN2功能失调的小鼠的大脑和脊髓中积累了多种蛋白质。3其中之一是父系表达基因10(PEG10)。这种蛋白质是“驯化逆转录转座子”的一个例子，它源自一种类似病毒的遗传元件，很久以前就整合到人类基因组中，并进化到发挥必要的作用。
虽然PEG10对于胎盘发育很重要，4但该蛋白质的积累可能会导致结果不佳。科学家发现，小鼠大脑发育过程中PEG10水平的增加可能会改变神经元发育，并在神经系统疾病(如天使综合症)中发挥作用。5
Whiteley和她的团队表明，功能失调的UBQLN2会释放PEG10的休眠病毒样活性，导致基因表达变化，可能在ALS进展中发挥作用。PEG10使用核糖体移码(一种在人类中罕见但在病毒中常见的机制)从一个mRNA产生两种蛋白质：gag和gag-pol。6研究人员首先研究了缺乏UBQLN2基因的人类胚胎干细胞。他们观察到只有PEG10的gag-pol变体形成，而gag变体不受影响，这表明UBQLN2专门控制gag-pol形式的调节。
Gag-pol含有一个逆转录病毒蛋白酶结构域，它用它来将自身和堵嘴物切割成碎片。研究人员结合蛋白质生物化学和细胞生物学技术，发现切割蛋白质的一部分(据报道可与核酸结合的核衣壳片段)7从细胞质进入细胞核。
为了测试核衣壳片段是否可以诱导基因表达变化，研究小组用PEG10gag-pol、gag或单独的核衣壳片段转染细胞，并使用RNA测序分析变化。他们发现，只有gag-pol和核衣壳蛋白片段会引起神经元基因表达的改变，包括参与轴突重塑的基因。
“与之前的共识相反，即UBQLN2功能的丧失会导致普遍的蛋白质聚集，从而导致细胞功能障碍，我们的数据表明，UBQLN2的丧失会导致这种病毒样蛋白质变得有点混乱，并以更精确的方式改变细胞行为，”怀特利说。
研究小组还发现，与因神经退行性疾病以外的原因死亡的人的对照样本相比，散发性和家族性ALS患者的死后脊髓组织中PEG10gag-pol的水平升高。在散发性ALS中检测到gag-pol积聚表明PEG10可能不仅仅涉及UBQLN2介导的疾病形式。
“逆转录病毒在散发性ALS中的作用特别有趣，因为散发性ALS没有特定的根本原因，”雪城大学生物化学家卡洛斯·卡斯塔涅达(CarlosCastañeda)说，他没有参与这项研究。他补充说，在这种情况下，是什么刺激了PEG10失调，还有待观察。“细胞压力和/或衰老是否会激活细胞中的这些逆转录病毒蛋白并使其控制机制失调，例如UBQLN2与PEG10的作用?”
为了了解PEG10对ALS的确切贡献，研究小组目前正在研究在UBQLN2敲除小鼠模型中减少其mRNA表达的影响。