研究人员确定了对抗遗传性神经疾病的潜在途径

纽约西奈山伊坎医学院、国家推进转化科学中心(NCATS)和其他地方的科学家已经逆转了几种威胁生命的遗传性神经退行性疾病——溶酶体贮积症(LSD)对患者细胞和老鼠。

该团队由西奈山的YiannisIoannou博士和美国国立卫生研究院NCATS的转化科学家JuanMarugan博士领导，通过使用新的方法恢复了线粒体和溶酶体的正常功能。他们发现的化合物可以增加TRAP1的活性。这种蛋白质有助于在细胞内产生能量的线粒体正常运作。该发现最近在iScience上进行了报道。

Ioannou博士是西奈山伊坎医学院的遗传学和基因组科学教授。

LSD的特征是基因缺陷，这些缺陷会阻止细胞的溶酶体分解和回收脂肪、糖和蛋白质，导致它们在器官中积累，包括肝脏和大脑。这可能会导致线粒体功能障碍，从而进一步损害这些器官。

该研究试图揭示什么?

长期以来，研究人员一直在寻找可能影响溶酶体的药物，以试图影响溶酶体贮积病。这是治疗这些疾病的新方法。增加TRAP1活性促进线粒体蛋白质折叠并促进细胞的适当平衡。这些一流的分子激活线粒体中的TRAP1并减少溶酶体贮积病的储存。

数据表明，线粒体TRAP1是影响中枢神经系统的多种疾病的潜在新治疗靶点。研究人员发现，TRAP1引发了线粒体和溶酶体之间的“串扰”，他们认为这对于恢复内部细胞平衡至关重要。研究人员指出，令人惊讶的是，当TRAP1被激活时，会启动一个级联反应，导致溶酶体贮积病中正常溶酶体功能的恢复。导致每种溶酶体疾病的缺陷仍然存在，但这种串扰绕过了遗传缺陷。

研究小组表明，增加Niemann-Pick病C1型(一种LSD)患者细胞中TRAP1的活性可以纠正脂质储存障碍并恢复正常的胆固醇水平。此外，增加来自其他LSD(如Fabry、Farber和Wolman病)的患者细胞中的TRAP1活性也纠正了它们各自的脂质储存。(C1型尼曼-皮克病是一种罕见的遗传性疾病，会影响身体在细胞内代谢脂肪的能力。)

Ioannou博士和他的同事开发了一种测试来测量化合物对Niemann-Pick病C1型的影响。他们与Marugan博士和NCATS科学家合作，他们使用NCATS的高通量筛选设施进行测试，快速筛选出数千种化合物。

他们发现激活TRAP1的化合物使线粒体再次正常工作，并重新启动了溶酶体的循环能力，有助于减少溶酶体和细胞中的脂肪。研究人员对似乎效果最好的化合物进行了化学改进，并进一步对其进行了测试。

研究人员认为，这些发现可能对其他具有类似潜在原因的神经退行性疾病有影响，例如帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默氏症。

科学家们想更多地了解这些化合物如何逆转溶酶体贮积病的特征，这将有助于开发潜在的药物治疗。他们还计划继续改进这些化合物并检查它们在各种模型中的作用，包括它们影响更常见的神经系统疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)的能力。