RAF1蛋白结构揭晓肺癌新药研发关键一步

肿瘤学的主要挑战之一是开发针对KRAS癌基因的药物。这些致癌基因——突变时会导致癌症的基因——导致了四分之一的人类癌症，包括死亡率最高的三种肿瘤类型：肺腺癌、结直肠癌和胰腺导管腺癌。

尽管KRAS致癌基因已在40年前由MarianoBarbacid的小组发现，但第一款针对它们的药物——Sotorasib，Amgen——仅在一年前获得FDA的批准。与这一里程碑一样重要的是，Sotorasib仅对携带KRAS癌基因中存在的多种突变之一的肿瘤起作用，因此其临床影响有限。此外，用这种药物治疗的患者在治疗后几个月内就会产生耐药性。

RAF1和肺腺癌

除了开发针对KRAS的药物之外，目前最活跃的研究领域之一是寻求确定负责传输KRAS致癌信号的蛋白质抑制剂，例如RAF1。

在这方面，MarianoBarbacid的实验室使用忠实再现人类肺腺癌的转基因小鼠模型，四年前证明，消除RAF1蛋白可诱导大多数肿瘤消退，而没有明显的毒性作用。

目标：降低RAF1

这些观察结果引起了人们对寻找能够降解RAF1的药物的极大兴趣。今天发表在MolecularCell上的一项新研究的结果为设计RAF1降解剂打开了机会之窗，这些降解剂无论是单独使用还是与KRAS抑制剂联合使用，都可以对由KRAS致癌基因诱导的肺腺癌患者产生重要的治疗效果。

确定RAF1的三维结构是实现这一目标的关键一步，因为它揭示了药物可以化学锚定的蛋白质部分，并促进其被细胞机制破坏(细胞具有降解的清洁机制有缺陷或无用的蛋白质)。

负责这项工作的主要研究人员是来自CNIO的SaraGarcía-Alonso和来自哥本哈根大学分子与结构生物学小组的PabloMesa。

“这项研究提供的信息为开发可降解RAF1的药物开辟了一系列选择，”García-Alonso说。“现在有机会设计RAF1降解剂，对KRAS致癌基因诱导的肺腺癌患者具有重要的治疗效果。”