针对一种新型可诱导异构体治疗代谢相关性脂肪肝疾病

代谢相关性脂肪肝病(MAFLD)，以前称为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，是全球范围内治疗有限的主要健康问题。最近发表在ActaPharmaceuticaSinicaB上的一篇文章的作者提供的证据表明，铁下垂是一种以铁驱动的脂质过氧化为特征的新型调节性细胞死亡形式，在MAFLD患者的肝组织中被全面激活。canonical-GPX4(cGPX4)是铁死亡最重要的负调控因子，在蛋白质水平上下调，但在mRNA水平上没有下调。

有趣的是，在MAFLD条件下诱导了非规范GPX4转录变体(诱导型GPX4，iGPX4)。在cGPX4和iGPX4敲除小鼠中，高脂肪果糖/蔗糖饮食(HFFD)和甲硫氨酸/胆碱缺乏饮食(MCD)诱导的MAFLD病变，包括肝细胞气球样变、脂肪性肝炎和纤维化，分别减弱和加重。

cGPX4和iGPX4同种型也显示出对肝细胞氧化应激和铁死亡的相反作用。通过siRNA敲低iGPX4可减轻脂质应激、铁死亡和细胞损伤。从机制上讲，触发的iGPX4与cGPX4相互作用以促进cGPX4在脂质应激下从酶活性单体转化为酶非活性寡聚体，从而促进铁死亡。免疫共沉淀和纳米LC-MS/MS分析证实了iGPX4和cGPX4之间的相互作用。

这些结果揭示了非经典GPX4异构体在铁死亡中的有害作用，并表明选择性靶向iGPX4可能是MAFLD的一种有前途的治疗策略。