东方时讯网“我们使用患有BRCA1突变且患有卵巢癌的女性的细胞创建了这些输卵管类器官，”生物医学科学和医学教授、Cedars-Sinai再生医学研究所执行董事CliveSvendsen博士解释道。“我们的数据支持最近的研究，表明这些患者的卵巢癌实际上始于输卵管内壁的癌性病变。如果我们能够在一开始就检测到这些异常，我们也许能够阻止卵巢癌的发生。”
Svendsen与共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院妇产科教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心癌症群体遗传学主任BethKarlan医学博士及其同事在《CellReports》上发表了一篇题为“具有BRCA1突变的人类iPSC衍生的输卵管类器官重现早期癌变”的论文，报告了他们的发现。
卵巢癌是美国妇科癌症死亡的主要原因，部分原因是症状通常很微妙，而且大多数肿瘤在进入晚期并扩散到卵巢之外之前都无法被发现。研究人员指出，虽然一般女性人群终生患卵巢癌的风险不到2%，但携带BRCA1基因突变的女性的估计风险会增加30倍以上，达到40%–59%。高级别浆液性癌(HGSC)是卵巢癌最常见和致命的亚型，大约70%的新诊断卵巢癌病例属于HGSC。
发生HGSC的最强遗传风险因素是携带乳腺癌(BRCA1)基因种系突变(BRCA1mut)。“HGSC是最常见的上皮性卵巢癌，如果在I期检测到，5年生存率为90%，”作者进一步指出。“不幸的是，不存在能够可靠检测I/II期HGSC的临床生物标志物，并且BRCA1突变携带者和其他高危人群存在广泛的临床表现和行为。”面对巨大的困难，一些携带BRCA1突变的女性选择通过手术切除乳房或卵巢和输卵管，即使她们可能永远不会在这些组织中患上癌症。
历史上，卵巢癌被认为起源于卵巢表面上皮。“然而，最近的研究表明，输卵管上皮(FTE)细胞是HGSC的常见细胞来源，特别是在种系BRCA1mut携带者中，”科学家指出。然而，迄今为止，“没有人类模型能够捕获疾病发生和进展的事件序列……为了应对这些临床挑战，必须更好地理解和模拟BRCA1相关卵巢癌发生和进展所涉及的关键分子事件，以改善预测结果和干预措施。”
在他们的研究中，研究小组从健康女性和具有BRCA1突变的年轻卵巢癌患者中产生了诱导多能干细胞(IPSC)。然后，科学家们使用iPSC生成模拟输卵管内壁的类器官，并将对照类器官与源自BRCA1突变卵巢癌女性iPSC的类器官进行比较。
Svendsen实验室的项目科学家、《CellReports》论文的第一作者NurYucer博士说：“我们惊讶地发现，仅在BRCA1患者的类器官中存在与癌症发展一致的多种细胞病理。”“来自患有最具侵袭性卵巢癌的女性的类器官表现出最严重的类器官病理。”
正如科学家在他们发表的论文中报道的那样，“在分化为FTE类器官后，与对照组相比，BRCA1突变系被发现表现出与肿瘤转化一致的细胞异常，”该团队指出。“BRCA1mut类器官在移植到小鼠体内后显示出癌症特异性蛋白的产生增加和存活率增加。来自患有最具侵袭性卵巢癌的女性的类器官显示出最严重的病理学，这表明在疾病发作前预测临床严重程度的潜在价值。”
研究小组表示，类器官技术可能有多种应用。Svendsen表示，除了展示卵巢癌如何在携带BRCA1突变的女性输卵管中“播种”外，该平台还可能用于确定某种药物是否可以对抗个体的这种疾病。每个类器官都携带提供血液样本的人的基因，使其成为该人自己的输卵管内壁的双胞胎。然后可以在类器官上测试多种药物，而无需让患者接触它们。
研究小组总结道：“该模型提供了一个有前途的、生物学相关的平台，用于验证新药和针对尚不清楚的癌症的靶点。”“通过从各种BRCA1mut患者生成3D类器官模型，可以阐明BRCA1mut依赖性的治疗反应，并且这些信息可以帮助根据患者独特的基因预测其药物敏感性……这种基于iPSC的BRCA模型可以为携带BRCA1mut和潜在其他高风险突变的女性提供个性化早期检测和预防策略的基础。”
“这项研究代表了IPSC的令人兴奋的应用，使我们比以往任何时候都更接近于显着改善患有这种常见类型卵巢癌的女性的治疗结果，”雪松西奈分校研究和研究生教育副院长兼伯恩斯和艾伦研究所所长JeffreyGolden医学博士说。“基于这些发现，有一天我们可能能够对携带BRCA-1突变的女性进行早期、挽救生命的卵巢癌检测，并制定有效、个体化的预防措施，并在必要时制定治疗策略。”