东方时讯网由多伦多病童医院(SickKids)的研究人员领导的体内研究表明，破坏衰老干细胞生态位中的衰老细胞可以增强小鼠海马神经发生和认知功能。“我们的研究结果进一步支持了这样的观点，即过度衰老是衰老背后的驱动因素，甚至这些细胞在晚年减少也可以恢复干细胞生态位的功能，”高级科学家DavidKaplan博士说。生病的孩子。“此外，他们将干细胞确定为关键的细胞靶标，这可能解释衰老细胞对组织衰退的广泛影响。”
Kaplan和SickKids的同事以及多伦多大学和不列颠哥伦比亚大学的研究人员在《干细胞报告》中发表了一篇题为“通过消融衰老细胞来恢复海马神经前体功能”的论文，描述了他们的研究结果。衰老干细胞生态位，”他们总结道，“总的来说，这些结果表明衰老细胞直接导致中年海马神经源性衰退，清除这些细胞可以部分恢复海马神经发生和功能。”
由于慢性压力而永久停滞的衰老细胞是衰老过程中组织衰退的部分原因。作者写道，多项研究表明衰老细胞在与年龄相关的神经退行性疾病中也发挥着负面作用。“……衰老细胞在退化的人类大脑中积累，在神经退行性变和肥胖的小鼠模型中清除这些衰老细胞可以改善一些不良后遗症。”然而，衰老过程中导致组织衰竭的细胞机制仍不完全清楚。
一些研究指出干细胞是衰老和衰老相关功能衰退的靶标。研究小组评论道：“值得注意的是，在造血系统中，干细胞是衰老相关功能衰退的关键目标，这表明神经前体细胞(NPC)和/或其周围生态位细胞的衰老也可能对衰老的大脑功能产生负面影响。”成年哺乳动物的大脑含有干细胞，可以不断产生对认知很重要的新神经元。海马体中新神经元的生成随着年龄的增长而迅速下降，这种下降与干细胞活性的降低有关。这提出了一种可能性，即年龄依赖性衰老细胞的积累可能会放松神经干细胞的调节，从而对大脑功能产生负面影响。
在这项针对中年小鼠大脑的新研究中，卡普兰与细胞和分子发育神经生物学家FredaMiller博士以及SickKids的资深科学家PaulFrankland博士合作，测试了衰老增加的想法。神经干细胞生态位内的负面影响成体神经发生。卡普兰解释说：“干细胞在整个生命周期中都会持续存在，并且像我们一样，会受到衰老、环境压力以及使它们能够发挥最佳功能的机制退化的破坏。”“为了生存，许多干细胞会恢复到休眠、无反应和不活跃的状态。我们的目标是唤醒这些休眠细胞，使它们能够发挥促进学习、记忆和大脑修复的生物功能。”
研究人员观察到海马干细胞生态位内衰老细胞(主要是衰老干细胞)的衰老依赖性积累，与成体神经发生的衰退同时发生。重要的是，他们表明，使用一种名为ABT-263的药物对衰老细胞进行药理学消融会导致正常干细胞增殖和神经发生迅速增加，而对衰老细胞进行基因消融同样会激活海马干细胞。
作者指出：“这种神经发生的急性爆发对中年小鼠产生了长期影响。”ABT-263治疗1个月后，成年海马神经元增加，海马依赖性空间记忆增强。卡普兰说：“令我们惊讶的是，只需注射一次药物就足以动员海马体中的正常干细胞，而且仅在五天后就做到了这一点。”“新觉醒的干细胞在接下来的30天里继续保持良好的功能。”
研究结果支持这样的观点，即衰老细胞(包括海马微环境中的衰老干细胞)的衰老依赖性积累会对正常干细胞功能和成体神经发生产生负面影响，导致海马依赖性认知的衰老相关衰退。
此外，这些结果为之前观察到的海马干细胞和神经发生与年龄相关的减少提供了潜在的解释。很大一部分干细胞变得衰老，使它们无法产生新的神经元，并且这些衰老的干细胞可能会对非衰老邻居的神经发生产生不利影响。作者评论道：“值得注意的是，我们发现很大一部分NPC会衰老，从而使它们无法生成新的神经元，并且这些衰老的NPC可能会对非衰老邻居的神经发生产生不利影响。因此，我们的研究结果表明，衰老(包括鼻咽癌衰老)是衰老过程中神经源性衰退的潜在原因之一。”
卡普兰指出：“当我们通过去除干细胞生态位中的有害细胞来改善邻域时，我们就开始动员并唤醒休眠的干细胞，使它们能够生成用于空间学习和记忆的新神经元。”“我们认为，正是我们去除的衰老干细胞负责改善微环境中正常非衰老干细胞的功能。”
虽然这些发现表明干细胞的衰老与年龄相关的衰退有关，但干细胞显然不是神经系统衰老的唯一重要细胞基质。大脑细胞衰老的潜在作用在神经退行性疾病的背景下得到了最广泛的研究。特别是，衰老的小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞在衰老退化的人脑中积累，在小鼠模型中清除这些衰老细胞可以减轻神经退行性变和肥胖的一些不利后果。但这些研究的重点是神经病理条件下的衰老小胶质细胞和神经胶质细胞，而不是正常衰老。
“此外，大多数关于唤醒休眠干细胞的研究都集中在动员细胞本身，”卡普兰补充道。“然而，当我们衰老时，一个关键问题是，是否是干细胞内在的某些东西导致它们进入休眠状态，或者是否是它们所处的环境引发了这种休眠状态。众所周知，干细胞生态位或邻域会随着年龄的增长而恶化。唤醒休眠的干细胞本身可能没有用，如果它们这样做时，它们的邻居不允许它们发挥最佳功能。”
这组作者说，一项研究的局限性是使用中年小鼠而不是老年小鼠，这可能与老年人认知能力丧失的潜在治疗策略更相关。尽管如此，这些发现可能对年龄相关疾病的治疗有影响。
“因此，用于治疗癌症而开发的ABT-263(Navitoclax)等人体安全的senolytics是治疗衰老相关疾病的有希望的治疗药物，其中几种药物正在进行临床试验，用于消除骨关节炎、糖尿病并发症、特发性肺纤维化和慢性肾脏病。我们的研究结果表明，senolytics也可用于治疗与年龄相关的认知能力下降。”
“剩下的一个问题是，仅减少衰老干细胞的数量是否会改善正常干细胞的功能和认知，或者去除其他衰老细胞类型是否也很重要，”卡普兰说。“虽然我们的条件对于去除衰老干细胞更为具体，但减少大脑中所有有害衰老细胞数量的治疗可能会产生最好的结果。”