东方时讯网胰腺癌的侵袭性和治疗耐药性源于其微环境，该微环境压倒免疫活性(免疫抑制)并用致密纤维化组织(结缔组织增生)的保护性网状结构包围肿瘤。
由纽约大学朗格健康中心生物化学和分子药理学教授DafnaBar-Sagi博士领导的科学家们发现了一种调节机制，通过这种机制，与胰腺肿瘤相关的某些免疫细胞(巨噬细胞)吞噬并分解细胞外基质中的胶原蛋白，从而触发结缔组织增生。重新编程这种促癌机制可以改变肿瘤微环境的组成，并为这种毁灭性恶性肿瘤开发新的治疗方案。
该研究于2022年4月4日发表在《美国国家科学院院刊》上，题为“通过胶原蛋白周转对肿瘤相关巨噬细胞进行代谢重编程促进胰腺癌纤维化”。
“我们的团队长期以来对了解微环境中癌细胞和其他细胞类型之间的‘细胞对话’以及它们如何影响肿瘤发展有着浓厚的兴趣，”Bar-Sagi说。“这项研究的灵感来自于我们的发现，即细胞外蛋白质的清除及其随后降解为氨基酸可以深刻影响细胞代谢。”
Bar-Sagi补充说：“虽然最初是在肿瘤细胞清除白蛋白的背景下进行描述的，但本研究确定了细胞外蛋白质清除和细胞代谢之间的联系是否可以更广泛地适用于肿瘤生态系统内的细胞成分，在这种特殊情况下，巨噬细胞。”
结构蛋白，如胶原纤维，在器官和受损组织周围形成致密的支撑网，不断被替换，以维持拉伸强度和愈合伤口。早期研究表明，肿瘤相关巨噬细胞通过胶原蛋白的产生和降解，在肿瘤周围区域的重塑中发挥着重要作用。一种称为甘露糖受体1(MRC1)的蛋白质使巨噬细胞能够通过称为内吞作用的过程吞噬和降解胶原蛋白。
“我们的结果揭示了胰腺肿瘤如何编程巨噬细胞以促进纤维化屏障的构建，”该研究的第一作者MadeleineLaRue博士说。“这种分子框架可以用来对抗肿瘤周围结构组织的促癌变化。”
目前的研究发现，肿瘤相关巨噬细胞中胶原蛋白降解的增加会增加一氧化氮合酶(iNOS)用作底物产生活性氮(RNS)的氨基酸精氨酸，从而诱导支持性星状细胞(一种类型)常驻基质细胞)在肿瘤周围构建基于胶原蛋白的网格。
RNS是由不同细胞类型产生的一系列高反应性、不稳定的信使分子的总称，准确测量具有挑战性。
“我们使用了纽约大学化学系的Chen等人于2021年开发的一种基于荧光显微镜的新型高灵敏度实时成像技术，实时测量单细胞水平的RNS产量。利用这项技术，我们获得了巨噬细胞中RNS水平的高精度测量结果，并展示了不同的实验条件如何影响RNS的产生，”Bar-Sagi说。
研究人员进行的实验表明，培养的巨噬细胞转化为耐癌状态(M2)，比被编程吞噬癌细胞(M1)的巨噬细胞分解更多的胶原蛋白。在一系列测试中，研究人员表明M2巨噬细胞具有更高水平的产生RNS的酶，例如iNOS。
“我们的实验表明，用胶原蛋白片段喂养巨噬细胞会直接增加其RNS产量。这些发现为巨噬细胞如何响应胶原蛋白消耗而改变其行为以及这些变化对肿瘤微环境中其他细胞的影响提供了生物学解释。”Bar-Sagi说。
然后，研究人员将正常星状细胞或在含有高水平胶原蛋白的培养基中生长的星状细胞与胰腺癌细胞一起植入到测试动物的胁腹中。他们发现，与在高胶原蛋白中生长的星状细胞共同植入的癌细胞所产生的肿瘤中，胶原纤维的密度增加了一倍。
Bar-Sagi说：“巨噬细胞表型是肿瘤发展和免疫调节靶向策略反应的关键决定因素。调节巨噬细胞表型的新机制的确定增进了我们对胰腺肿瘤免疫环境如何形成的理解，并可以导致识别免疫脆弱性，从而可以在治疗上利用这种脆弱性来治疗具有最可怕结果的疾病。”
该研究首次表明，胰腺癌细胞附近的巨噬细胞不仅吸收并分解更多的胶原蛋白，而且还因其清除作用而发生改变，从而重新调整其新陈代谢以促进纤维化组织的形成。
“我们的团队发现了一种机制，将胶原蛋白周转与胰腺肿瘤周围抗治疗环境的建立联系起来，”Bar-Sagi说。“由于这种密集的环境是胰腺癌如此致命的一个主要原因，因此需要更好地了解蛋白质清除和保护屏障的建立之间的联系，以改善这种毁灭性恶性肿瘤的治疗。”
在未来的实验中，Bar-Sagi的团队计划探讨摄入胶原蛋白的巨噬细胞产生的不同RNS分子如何影响肿瘤细胞及其环境中细胞的行为。