支链脂质提高mRNA递送效率

日本的一个研究小组报告说，他们已经开发出一种新型支链可电离脂质，当将其包含在脂质纳米颗粒(LNP)中时，可以大大提高mRNA的递送效率。该研究(“Branchingionizablelipidscanenhancethestability,fusogenicity,andfunctionaldeliveryofmRNA”)出现在SmallScience上。

“带有分支尾巴的可电离脂质已被用于基于脂质纳米颗粒(LNP)的信使RNA(mRNA)疗法，如COVID-19疫苗。然而，由于分支成分的商业可用性有限，迄今为止还缺乏对分支尾部如何影响LNP质量的系统分析，”研究人员写道。

“在这里，α-支链尾脂是重点，因为它们可以用简单的市售化学品合成，并且每条链的长度可以独立控制。此外，对称性和总碳数可用于描述α分支尾部，有助于设计系统脂质库以阐明“结构-性质-功能”关系。

“因此，开发了一个脂质库，其中包含32种不同类型的α分支尾巴。该文库用于证明支链可增加LNP在酸性环境中的微粘度和头基电离能力，从而增强mRNA-LNP的稳定性和体内功效。在分支脂质中，携带Cas9mRNA和sgRNA的CL4F8-6LNP可以实现54%的基因组编辑和77%的蛋白质减少，单剂量为2.5mgkg-1。这种基于机制的支化脂质数据有望在未来为合理的脂质设计和有效的基因治疗提供见解。”

先前的研究表明，带有分支尾巴的可电离脂质可提高LNP递送mRNA的效率。然而，两个主要问题阻碍了对支化可电离脂质影响的系统分析。

化学品种类繁多

首先，尾部分支导致化学物质种类繁多;其次，市售的支链可电离脂质的数量有限。为了克服这些障碍，研究人员生成了一个系统的支链可电离脂质库，并将该库限制为一个特定的支链脂质子集，可以用两个参数来描述：总碳数和对称性。然后，他们测试了该库中的32种脂质对含有mRNA(LNP-RNA)的LNP稳定性的影响。

分支脂质CL4F8-6实现了mRNA最稳定的储存和最有效的递送。作者证明，这种特殊的脂质可用于设计用于基因编辑的LNP，仅用一剂LNP即可在小鼠体内实现77%的靶基因抑制。

这项研究表明，具有高度对称性的支链脂质有助于优化LNP特性，从而实现高效的细胞内递送和稳定的制剂。未来的工作将侧重于开发扩展的脂质库，以了解其他支链脂质的特性，并可能导致新型脂质的设计。

北海道大学药学院的YusukeSato博士、助理教授和HideyoshiHarashima博士、教授以及NittoDenko的KazukiHashiba领导了该研究小组。