研究指出治疗慢性移植排斥反应的新方法

匹兹堡大学的研究人员在肾移植小鼠模型中发现了一种导致慢性器官移植失败的免疫细胞，并发现了可以治疗靶向以改善患者预后的途径。研究结果发表在一篇新的科学免疫学论文中。

“在实体器官移植中，例如肾移植，一年的结果非常好，因为我们有免疫抑制药物来处理急性排斥反应的问题，”共同资深作者、医学博士、外科学杰出教授、免疫学教授和医学博士FadiLakkis说。Pitt和UPMC的ThomasE.Starzl移植研究所的医学和科学主任。

“但随着时间的推移，这些器官通常会因为一种称为慢性排斥反应的较慢形式而开始衰竭，而目前的药物治疗似乎无济于事。了解这个问题是我们研究的动机。”

此前，Lakkis和他的同事已经证明，一种称为组织驻留记忆T细胞的免疫细胞会导致慢性排斥反应。与所有记忆T细胞一样，这些驻留版本通过识别称为抗原的特定识别特征来“记住”以前遇到的威胁。但与大多数在血流中循环的记忆T细胞不同，组织驻留记忆T细胞存在于器官内。

在这项新研究中，第一作者、匹兹堡大学医学科学家培训项目学生RogerTieu博士发现了两个因素可以随着时间的推移维持肾移植物中的常驻记忆T细胞。第一个是抗原本身——T细胞用来将供体移植物识别为外来物的分子。由于常驻T细胞驻留在肾移植物内，因此它们不断暴露于此类抗原。第二个因素是细胞因子或炎症信号蛋白，称为IL-15。

这个过程的另一个关键是另一种称为树突状细胞的免疫细胞，它捕获抗原和IL-15，并将它们呈递给常驻记忆T细胞上的受体。

“树突状细胞就像管弦乐队的指挥，”Lakkis说。“它们对于激活多种免疫细胞和协调免疫反应至关重要。”

当研究人员耗尽树突细胞或阻断它们呈递抗原或IL-15的能力时，他们发现驻留记忆T细胞的数量和功能有所下降。

“抗原和IL-15是T细胞维持所必需的，”共同资深作者、医学博士、皮特外科助理教授MartinOberbarnscheidt说。“如果你移除其中任何一个，常驻记忆细胞的数量就会减少。在移植患者中，移除抗原是不可行的，因为它遍布整个供体器官，但靶向IL-15是临床可转化的。”

事实上，当研究人员用阻止IL-15与其在T细胞上的受体结合的抗体阻断IL-15信号时，他们发现小鼠肾脏受体的移植物存活率大大延长。

研究人员希望这些发现可以为临床试验奠定基础，以测试移植患者的抗体，以最大限度地减少慢性排斥反应。阻断IL-15信号可以更精确地靶向移植物内的常驻记忆T细胞，同时最大限度地减少对全身其他T细胞的整体免疫抑制，这些T细胞对免疫感染很重要。

“在我的医学院培训中，我有幸与移植患者一起工作，”Tieu说。“我很高兴我们的工作有可能从实验室转化为临床，目标是减轻慢性排斥反应并提高患者的生活质量。”