一个额外的基因增加了唐氏综合症小鼠大脑中的抑制信号

根据美国密歇根大学BingYe于4月20日在开放获取期刊PLOSBiology上发表的一项新研究，控制皮层突触形成的基因的额外副本会导致过度抑制信号，并可能导致唐氏综合症，和同事。这一发现可能有助于解释该综合征的一些神经系统后果。

唐氏综合症是由21号染色体的三体性引起的，其中个体拥有该染色体的三个而不是两个拷贝。21号染色体上每个基因的较高剂量具有多种影响，包括神经学影响，但尚不清楚200-300个基因中的哪些基因确切负责该病症的哪些症状。

以前的工作，包括新研究的作者，已经表明编码唐氏综合症细胞粘附分子(DSCAM)的基因可能至少参与了一些神经学效应，因为动物模型中水平升高会影响突触前末梢(区域)的大小向下游神经元受体释放神经递质的神经元)。

在大脑中，GABA能突触释放GABA，这是一种抑制性神经递质，可减少其下游目标的发射。Ye和他的同事询问DSCAM三倍化对大脑外层新皮质中的GABA能神经元有什么影响。他们将一只携带相当于小鼠21三体染色体(用作唐氏综合症模型)的雌性小鼠与一只携带一个正常DSCAM基因和一个非功能性突变基因的二体(整倍体)雄性小鼠杂交。

因此，后代包括具有两个DSCAM功能拷贝的整倍体小鼠(有效正常小鼠)、具有三个功能DSCAM拷贝的三体小鼠(模拟唐氏综合症)和具有两个DSCAM功能拷贝的三体小鼠(即DSCAM有效正常，但不适用于21号染色体的其余部分)。

他们发现，具有三个功能性DSCAM基因拷贝的小鼠在新皮质的目标神经元上形成突触的GABAergic末端数量增加。尽管大脑中淀粉样前体蛋白(APP)水平升高，但具有两个功能性DSCAM基因的小鼠的末端数量正常，这是21三体的另一个生化结果(由于APP基因的三倍体)。

在功能上也可以看到基因三倍化的影响——具有三个基因拷贝的小鼠在新皮层的目标区域有更多的抑制信号，这表明过度的DSCAM是这种增加的GABA能突触传递以及更高数量的神经元突触传递的原因。GABA能神经末梢。作者发现，如果它们阻止正常水平的DSCAM的产生，它们可能会引发相反的效果(即神经末梢减少和GABA能信号丢失)。

“改变的DSCAM表达与多种脑部疾病有关，”叶说，包括唐氏综合症、自闭症谱系障碍、顽固性癫痫和双相情感障碍。“我们的结果表明，DSCAM水平失调可能是这些情况下GABA能功能障碍的常见致病驱动因素。”

Ye补充说：“这项研究表明，唐氏综合症小鼠模型的大脑皮层存在过度的抑制连接，并证明DSCAM基因的额外拷贝是原因。”