信号蛋白显示在结核病生物学中发挥关键作用

根据最近的研究，在导致结核病[TB]的微生物中发现的一组10种信号蛋白在调节细菌的生长、发育和行为方面发挥的作用比以前认为的要大得多。威斯康星大学医学院和西雅图儿童医院的研究人员领导了这项研究。

研究生AndrewFrando在西雅图儿童研究所的Grundner实验室调整液体蛋白质色谱仪。图片来源：迈克尔麦卡锡

结核病仍然是一种致命疾病，每年导致超过160万人死亡。药物可用于治疗结核病，但很难服用。患者通常需要连续数月每天服用少量药丸。此外，基本上无法治疗的多重耐药菌株是一个日益严重的威胁。开发新的治疗方法变得越来越重要。

“我们的研究结果解决了一个关于生物学的基本问题，但由于这些是非常‘可药用’的蛋白质，这些研究结果可能有助于找到可以治疗结核病永久性流行病的药物。”西雅图儿童研究所全球传染病研究中心首席研究员、威斯康星大学医学院儿科副教授ChristophGrundner说，他负责监督该研究项目。

描述这些发现的文章发表在《自然微生物学》杂志上。研究生AndrewFrando和Grundner实验室的博士后研究员VishantBoradia是该论文的主要作者。

在他们的研究中，Grundner和他的同事研究了一组称为激酶的信号蛋白，它们调节细胞行为。激酶通过将富含能量的分子(称为磷酸盐)附着到其他蛋白质上来发出信号，以调节蛋白质的活性，这一过程称为磷酸信号传导。

多年来，生物学家认为细菌主要使用一种称为双组分系统的激酶系统，而真核生物(其细胞具有细胞核的物种，如植物、真菌和动物)主要使用更复杂的系统，包括称为Ser/Thr蛋白激酶(STPK)的激酶，之所以这样命名是因为它们优先磷酸化蛋白质氨基酸丝氨酸和苏氨酸。

然而，近年来，越来越多的来自基因组测序和其他研究的证据表明，细菌具有许多类似于真核生物中的SPTK磷酸信号系统。然而，尽管有这些发现，但普遍的观点仍然认为它们很可能在细菌生物学中发挥了次要作用。

“我们所看到的不符合那个概念，”Grundner说。“我们认为这些SPTK所做的远远超出了他们的预期。”

为了找到答案，Grundner和他的同事决定研究导致结核病的细菌结核分枝杆菌中的SPTK。这11种蛋白质固定在细菌的外膜上，在那里它们可以充当传感器，检测细菌周围环境的变化，并将该信息传递到细胞内。Grundner说，事实上只有11个SPTK是一个优势，因为这是一个易于研究的数量，但仍然足够大，可以看出它们是否是更复杂网络的一部分。

为了研究这些激酶的作用，研究人员使用了一种称为质谱的技术来确定哪些蛋白质被哪些激酶磷酸化，以及它们在何处被磷酸化。结果称为生物体的磷酸化蛋白质组。

他们发现这11个STPK对结核分枝杆菌的影响是广泛的。它们使14,000多个独特位点磷酸化，并引起影响细胞中80%以上蛋白质的蛋白质修饰。这包括与调节大约30%细菌基因的蛋白质机制相互作用。

“我们了解到，结核病所具有的信号系统——可能还有其他细菌所具有的——与我们在真核生物中看到的任何东西一样复杂和相互关联，”Grundner说。“这些STPK的信号传递能力令人震惊。”

Grundner指出，研究结核病的研究人员现在将能够利用这种对细菌磷酸化蛋白质组的分析来研究细菌如何在宿主中存活、适应宿主的免疫反应或抵抗抗生素等。

“如果我们随后能够确定主要负责的激酶，那么我们将获得潜在的药物靶标，”他说。