东方时讯网宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心BRCA巴塞尔中心的研究人员发现了可能使与BRCA1/2基因突变相关的乳腺癌和卵巢癌更容易复发的因素。
这些突变强烈地使女性易患乳腺癌和卵巢癌，并且这些癌症在初始治疗后具有很高的复发风险。在本周发表在《自然通讯》上的这项新研究中，研究人员比较了原发性和复发性BRCA1/2突变相关乳腺癌和卵巢癌患者的大量肿瘤，并发现了与复发相关的多个特征，包括可能导致有望提高肿瘤修复治疗引起的DNA损伤的能力。
“这些结果表明了治疗耐药复发的关键生物学特征，这为治疗BRCA1/2突变癌症提供了新的可能性，”该研究的资深作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼BRCA相关研究的PearlBasser教授、医学博士凯瑟琳内森森说。医学院，艾布拉姆森癌症中心副主任，BRCA巴塞尔中心遗传学主任。
BRCA1和BRCA2蛋白是关键的DNA修复蛋白。它们的功能丧失使一些细胞极易受到DNA损伤，包括引发癌症的损伤。BRCA1或BRCA2基因失活突变的女性一生患乳腺癌的风险非常高，患卵巢癌的风险也很高。一些得知自己患有BRCA1/2突变的女性选择手术切除乳房和卵巢以降低患癌症的风险，而另一些女性则接受密切监测，旨在尽早发现癌症。
不幸的是，许多女性只有在乳腺癌或卵巢癌发展后才知道她们有BRCA1/2突变，通常是在疾病进展到无法通过手术治愈的时候。这些与BRCA1/2突变相关的肿瘤通常可以通过化疗药物和放疗缓解，这利用了肿瘤较低的DNA修复能力。但这些肿瘤在患者完成一线治疗后的几年内具有很高的复发风险——科学家们对导致复发的因素知之甚少。
在这项研究中，Nathanson的团队检查了来自BRCA1/2突变携带者的67组原发性和复发性乳腺和卵巢肿瘤。对于每一组，他们比较了原发肿瘤中的DNA突变、基因活动模式和其他肿瘤细胞特征，以了解这些特征与复发肿瘤有何不同。
“我们假设配对肿瘤之间的差异可能指向允许复发的肿瘤进化机制，”内森森说。
一个新的观察结果是，尤其是在BRCA1突变复发性癌症时，肿瘤细胞通常会转而表达BRCA2蛋白信使RNA分子的特定同种型。这种异构体比正常长度的BRCA2RNA略短。它被翻译成通常的BRCA2蛋白，但比正常的BRCA2信使RNA更稳定，因此预计与BRCA2蛋白水平的增加有关——这似乎是提高DNA修复能力的一种方式。一般来说，用强DNA损伤药物和/或放射治疗的肿瘤可能会在治疗中更好地存活，并最终复发，当它们可以提高其修复DNA损伤的能力时。研究人员将较短形式的BRCA2RNA的存在不仅与癌症复发联系起来，而且与显着降低患者的生存时间有关。
同样，研究人员惊讶地发现，肿瘤是否丢失了BRCA1或BRCA2基因的正常拷贝(称为杂合性丢失)可能会随着肿瘤的发展而变化。杂合性缺失通常被认为是生殖系BRCA1/2中乳腺癌和卵巢癌发展所必需的突变携带者，但该团队和其他人的工作表明并不总是需要它。现在，他们发现，在25%的病例中，原发性肿瘤和复发性肿瘤之间杂合性缺失可能有所不同，这一新发现只有在匹配的原发性肿瘤和复发性肿瘤中才有可能。作为肿瘤进展的一部分，一些肿瘤进展为没有杂合性丧失。其他肿瘤从杂合性丧失到没有杂合性，大概是作为治疗抗性的一种机制。总之，研究人员发现了几种新的治疗耐药性标志物，他们说这强调了在治疗时对肿瘤进行分析的重要性。Nathanson和她的同事们正在继续评估导致患者治疗反应和耐药性的多个其他因素。BRCA1/2相关肿瘤。
该研究的第一作者是JenniferB.Shah，她在佩雷尔曼医学院获得细胞和分子生物学博士学位，在Nathanson博士的实验室工作。
该研究得到宾夕法尼亚大学BRCA巴塞尔中心、格雷基金会、V癌症研究基金会、乳腺癌研究基金会、MiguelServet计划、AsociaciónEspañolaContraelCáncer和美国国立卫生研究院的支持。T32HG009495)。