复杂的调节控制癌症生长的介质

基因表达的主要调节因子如何与其激活伙伴结合的精确细节可以为癌症药物开发开辟新途径。研究结果揭示了激活伙伴(一种称为PI5P的小细胞代谢物和信号分子)如何与调节蛋白UHRF1的两个不同区域同时相互作用。这表明，当涉及到复杂蛋白质的调节时，结合安排如何呈现出复杂的多部分形式。

因此，PI5P和UHRF1之间的相互作用体现了古老的格言“整体大于部分之和”。正如KAUST生物化学家和研究作者WolfgangFischle指出的那样，“连接多域蛋白质不同结构域的区域在组织和调节蛋白质的整体结构和功能方面具有重要功能。”

更重要的是，由KAUST的Fischle实验室提供的基本生物学见解可以为寻找UHRF1导向药物注入新的活力。

“这种蛋白质是癌症治疗最有效的靶点之一，”Fischle小组的博士后PapitaMandal说。“我们的研究结果将有助于制定针对它的药物的战略规划。”

我们的基因组散布着化学标签，这些化学标签决定了在任何给定时间应该打开或沉默哪些基因——一个表观遗传过程，如果管理不善，可能会推动肿瘤生长。UHRF1在细胞分裂过程中在维持这些化学标签的正确排列方面起着关键作用，但它的活性取决于与PI5P的结合。

Fischle和他的同事在2014年首次揭示UHRF1和PI5P是结合伙伴。然而，当时，“尚不清楚该法规实际上是如何在分子水平上发挥作用的，”Fischle说。

梳理分子细节并非易事。PI5P是一种被称为磷脂的脂肪物质，被证明极难使用。研究人员必须部署许多不同的实验技术——生化、生物物理、结构——来描绘UHRF1与其信号伙伴之间的相互作用。

他们与KAUST结构生物学家ŁukaszJaremko、蛋白质组学家DalilaBensaddek等人合作，最终发现PI5P结合的目标是UHRF1的两个遥远的接头区域，它们连接了蛋白质的不同结构域。当以这种方式双重结合时，UHRF1经历了导致功能激活的构象变化。

“接下来有许多重要的问题需要解决，”Mandal指出。“第一个是找出这条规定的生理意义。”有了这些知识，研究人员随后希望发现可以针对这种表观遗传控制机制的药物。